Lowery ha cominciato a suonare la chitarra a sette anni dopo aver visto un'esibizione al banjo di Jimmy Henley in uno show televisivo; come principali fonti di ispirazione cita i Kiss (dei quali vanta una notevole collezione di memorabilia) e grandi chitarristi come Eddie Van Halen, Randy Rhoads, Jimi Hendrix e Yngwie Malmsteen. Grande importanza nella sua formazione ha anche la musica country.
A diciassette anni si trasferisce a Los Angeles dove, dopo essersi fatto notare come turnista, incontra il produttore Bob Marlette: con quest'ultimo ha la possibilità di lavorare alle colonne sonore di film e spot pubblicitari finché non viene scelto da Lita Ford per suonare con lei nelle aperture dei concerti dei suoi idoli di infanzia, i Kiss; ha modo così di creare una duratura amicizia con il frontman dello storico gruppo, Paul Stanley.
Nel 1996 tenta di entrare nel gruppo di Marilyn Manson, ma dopo non essere riuscito ad ottenere il posto forma un gruppo con l'ex cantate dei Judas PriestRob Halford, con cui pubblica un album di buon successo prodotto da Trent Reznor. La svolta per la sua carriera avviene quando viene scelto dall'ex frontman dei Van HalenDavid Lee Roth; successivamente, nel 1998, entra nella band di Manson, con cui rimane fino al 2004.
Dopo aver lanciato la sua carriera solista nel 2005 entra nel gruppo di Rob Zombie, nel quale milita tutt'ora.
Nel 2022, i Mötley Crüe annunciano che John 5 sostituirà Mick Mars nelle esibizioni dal vivo future, in quanto lo storico chitarrista della band ha deciso che non si esibirà più live per curare i propri problemi di salute, rimanendo tuttavia un membro ufficiale del gruppo.
Vita privata
Sposato dal 2009 con la parrucchiera Rita Aghajani, dal 2002 al 2006 è stato sposato con l'attrice softcore Aria Giovanni. Ha tre figli, Jeremy, Andreas e Nicole.
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